Gen for Rett syndrom

September 2000
Af dr. med. Jytte Bieber Nielsen

En amerikansk forskergruppe fandt i 1999, at nogle patienter med Rett syndrom, RTT, havde ændring (mutation) i et gen kaldet MECP2.

Gruppen fandt dette ved systematisk at undersøge nogle af de mange kendte gener, der findes på spidsen af den lange arm af X-kromosomet, et område der kaldes Xq28. Dette fordi DNA-undersøgelser af de relativt få familier med mere end en pige med RTT har peget på, at gendefekten skulle findes her. I dette område findes måske “kun” nogle få tusinde gener, mens der i hele menneskets arvemasse findes omkring 100.000 gener.

Ud af 21 piger med sporadisk, dvs. ikke-familiær, klassisk RTT, fandt gruppen forskellige mutationer hos de 5. Endvidere har de hos 2 halvsøstre fundet en identisk mutation hos begge piger, mens moderen ikke havde den. Da de fleste piger med RTT har en nyopstået mutation, vil man forvente at finde mange forskellige mutationer. Siden er der fra hele verden rapporteret om undersøgelser af Rett patienter for mutationer i MECP2. Det ser ud til, at omkring 80 % af patienterne har en mutation i de såkaldte kodende sekvenser af genet. Der er fundet mange forskellige mutationer. Nogle kun hos en enkelt patient, andre er fundet hos mange. Tilsvarende tal er fundet ved undersøgelse af danske Rett patienter.

Hvilken funktion har MECP2-genet?

Det er et såkaldt regulerende gen, idet det protein, som genet koder for, methylCpG-bindende-protein 2, MeCP2 kan binde sig til andre gener og derved forhindre, at disse gener er aktivt fungerende. Under fosterudviklingen er der et tidsmæssigt nøje afstemt samspil mellem mange forskellige gener, således at de hver især er aktive og inaktive på helt bestemte tidspunkter i udviklingen. Hvis MeCP2 ikke fungerer normalt, vil nogle gener ikke være inaktiverede, når de skal være det. Herved går den fint afstemte timing tabt. En grov sammenligning: Hvis i en forsamling af mennesker hver enkelt taler efter tur, kan man forstå, hvad der bliver sagt. Taler alle i munden på hinanden, går meningen tabt i støj. MECP2-genet er aktivt i alle væv, men det er tilsyneladende især hjernen, der tager skade ved RTT.

Hvorfor er det kun piger der får Rett syndrom?

Arvemassen er lokaliseret til kromosomerne, hvoraf vi normalt har 46 i alle vores celler. I samme individ har hver enkelt celle bortset fra kønscellerne (æg- og sædceller) samme indhold af arvemasse. Den genetiske forskel på hunkøn og hankøn udgøres af de såkaldte kønskromosomer. Pigerne har 2 X-kromosomer, mens drengene har et X- og et Y-kromosom. X-kromosomet er meget genrigt, mens Y-kromosomet kun indeholder få gener. Et af disse er ansvarlig for, at der anlægges testikler, altså at det bliver en dreng.

Nu er det sådan, at i hver af en piges celler er kun det ene X-kromosom aktivt fungerende, mens det andet er inaktivt. Hvilket der er aktivt i en bestemt celle, afgøres allerede i fostertilstanden og ændres ikke i løbet af livet. Normalt er det ene X-kromosom aktivt i ca. halvdelen af legemets celler, og det andet aktivt i den anden halvdel af cellerne. Man siger, at inaktiveringen er tilfældig. Hvis en pige nu har et defekt gen på det ene X-kromosom, vil det altså kun blive udtrykt i den halvdel af cellerne, hvor dette X-kromosom er det aktive. Den anden halvdel af cellerne med det normale X-kromosom vil fungere normalt. Man anser dette for at være årsagen til, at piger med RTT kan overleve at have en så alvorlig gendefekt, som en mutation i MeCP2-genet er.

Hos drenge, der jo kun har ét X-kromosom, vil sygdomsgenet udtrykkes i alle cellerne, og dette er formentlig i de fleste tilfælde uforeneligt med liv på længere sigt. Der er fundet enkelte drenge med mutation i MECP2. Én døde 1 år gammel, var svært udviklingshæmmet, havde talrige kramper og apnø-tilfælde. Han blev kun opdaget som havende RTT, fordi hans søster også har denne diagnose. RTT er set hos en dreng med et ekstra X-kromosom. Endelig er der en dreng med klassisk RTT, normale kromosomer og en formentlig “mild” mutation. Generelt ved vi ikke, om drenge med RTT aborteres spontant eller eventuelt lever kortvarigt med andre symptomer end pigerne. Under alle omstændigheder er det en endnu alvorligere tilstand hos drenge end hos piger.

Kan man være rask anlægsbærer for RTT?

Det har man påvist i ganske få tilfælde. En obligat anlægsbærer er f.eks. en mor med to døtre (ikke tvillinger) med RTT, eller en kvinde med en søster og en datter med RTT.

Der er formentlig to måder, man kan være rask anlægsbærer ved RTT:

  1. Skæv X-inaktivering er fundet hos enkelte obligate anlægsbærere. Dette vil sige, at X-kromosomet med mutationen er inaktiveret i næsten alle kvindens celler, mens det raske X- er det aktive. Derfor kommer mutationen stort set ikke til udtryk. Der er i hele verden fundet 3 af denne type anlægsbærere. Den ene er dog tungt begavet med visse motoriske problemer, men hun ligner ikke en typisk patient med RTT.
  2. Mutationen findes ikke i alle kvindens celler, bl.a. ikke i blodet, men kun i nogle af kroppens væv, en såkaldt mosaik. Hvis mutationen f.eks. findes i æggestokkene, vil hun selv være rask, men kan godt få flere syge børn. Dette er ikke påvist, da man ikke bare kan tage æggestokkene ud til undersøgelse, men findes at være den sandsynligste forklaring, når X-inaktiveringen hos en obligat anlægsbærer er tilfældig.

Hvad betyder opdagelsen?

Dette kan vise sig at være en markør, der kan være en hjælp til at stille diagnosen RTT. RTT vil fortsat først og fremmest være en klinisk diagnose, hvor man så efterfølgende vil kunne undersøge, om der kan findes en mutation i genet. Hvis man hos en pige med RTT finder en bestemt mutation, vil man i en eventuel ny graviditet i familien have mulighed for at undersøge, om fosteret har den samme mutation. Det vil kun sjældent være tilfældet, da RS oftest optræder sporadisk, men det vil give en anden ro under graviditeten, når man ved, at man ikke venter en ny pige med RS.

Hvis man hos en pige med RTT ikke kan påvise en mutation i genet, betyder det som nævnt ikke nødvendigvis, at pigen ikke har RTT. Der er muligvis flere gener, der kan føre til RTT.

På længere sigt, vil dette muligvis betyde, at man på et relativt tidligt tidspunkt vil være i stand til at sætte ind med en behandling mod følgerne af denne manglende genregulering.

Kan de danske piger og kvinder med RTT undersøges?

Der er nu undersøgt mere end 50 patienter med RTT. Der er fundet mutationer hos de 40. Desuden er der til Rigshospitalets DNA-laboratorium sendt blodprøver til undersøgelse på mistanke om RTT, som led i en udredning af patienten. Kun hos et par af disse er der fundet en mutation. Dette viser, at det er vigtigt med en god klinisk diagnose. Men det er også vigtigt at mange bliver undersøgt, så også de mindre typiske patienter diagnosticeres. Der er stadig en del af de diagnosticerede patienter med RTT, der ikke er undersøgt endnu.

Undersøgelsen foretages på Klinisk Genetisk Afdeling på Rigshospitalet, se under menupunktet Diagnostik.


(Se evt. også IRSAs hjemmeside)

Info

Landsforeningen Rett Syndrom
TLF: 70 20 20 53

Bank: DiBa Bank
Reg.nr: 6060
Kontonr: 1111226